北大团队基于 AlphaFold3 接触概率建立 AI 框架 ContactSeek,助力精准碱基编辑

北京大学伊成器课题组联合华东师范大学李大力课题组在《自然》发表论文,提出基于AlphaFold3接触概率的AI框架ContactSeek,把结构预测模型直接用于指导碱基编辑工具的精准化改造,是AI辅助基因编辑设计的一次实证突破。

• 团队发现AlphaFold3直接给出的结构预测,对碱基错配引起的微小构象变化不够敏感,但其输出的接触概率(CP)能灵敏捕捉在靶与脱靶位点复合物之间的互作差异;
• ContactSeek框架把CP值与高通量测序获得的脱靶编辑数据结合起来,系统性识别出Cas蛋白和脱氨酶中真正决定编辑特异性的关键氨基酸残基;
• 基于识别结果对Cas9进行工程化改造,团队筛选出一批能提升ABE(腺嘌呤碱基编辑器)特异性的新型变体,在保持高效在靶编辑的同时显著降低脱靶率;
• 论文为基因编辑工具的理性设计提供了新范式,不再依赖大规模盲筛,而是用AI结构信息定向指导蛋白质改造。
• 这是AlphaFold类结构预测模型从「看结构」走向「指导实验改造」的又一实例,对精准基因治疗药物的研发效率有直接推动作用,也展示了中国团队在AI+生命科学交叉领域的产出能力。

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